논문 소개
안녕하세요, 꿈꾸는 약사입니다.
이번 저널클럽은 2022.03 Nature에 소개된 논문으로
태아의 면역 관용 기작에 대해 다루고 있습니다.
이론적 배경
일반적으로 임신 상황을 생각해보면, 태아의 유전자는 엄마 뿐만 아닌 아빠 유전자도 포함하고 있습니다.
우리 면역계는 우리 몸의 아닌 것들을 공격하게 되고, 아빠 유전자는 우리 몸의 것이 아니므로
자연스럽게 아빠 유전자를 발현하는 태아에 대해 면역 반응이 일어나지 않을까? 하는 생각을 갖게 됩니다.
그러나 태아-모체 사이를 연결하는 면역계 내용을 살펴보면
태아로 부터 유래하는 Antigen, 그리고 이를 loading하는 수지상세포들은 해부학적으로 분리된 공간에 위치하고 있습니다.
다시 말해 activation 된 effector T cell들이 태아를 공격할 수 없도록 말이죠.
이와 더불어 Treg suppression을 통해 혹시나 모를 면역 세포의 공격을 억제하고 있습니다.
이러한 기작을 통해 부계 유래한 molecule들에 대한 면역 반응이 Tolerated, 관용을 갖는 것입니다.
논문 내용
본격적으로 논문 내용으로 넘어가서, 먼저 마우스 모델링부터 살펴보겠습니다.
xB6와 xmOVA mating 각각에 대해 살펴보면
xB6는 일반적으로 실험에 많이 쓰이는 C5BL/6 mice와 교배한 암컷 mice를 의미하고
xmOVA는 세포막에 chicken ovalbumin을 발현하는 heterozygous mice(+/-)와 교배한 암컷 mice를 의미합니다.
후자의 경우 잉태한 태아의 genotype이 Act-mOVA를 표현하는 것도(+), 아닌 것도(-) 함께 존재하게 되겠죠.
이후 OT-I, OT-II라는 Ova-specific T cell을 Adjuvants, conventional OVA와 함께 처리해줌에 따라서
그 경과에 대해 분석하고 있습니다.
xB6, xmOVA는 앞전 말씀드린 어떤 수컷 mice와 교배했냐에 따른 암컷 mice 표기입니다.
Major하게 비교하고자 하는 그룹군은 xB6+c-OVA/Adj, xmOVA+c-OVA/Adj 이겠죠!
transmembrane OVA 발현이 trophoblast, 즉 태반막에 발현됨에 따라
과연 이것이 모체의 면역 반응을 유도할지, 아니면 관용될지를 관찰하고자 합니다.
데이터를 보시면, CFSE low한 세포에서 secretion되는 IFN-r 양이 xB6에서 증가되어 있음을 확인할 수 있습니다. (vs xmOVA)
이는 tmOVA를 발현시킨 태아를 잉태한 마우스에서는, OVA에 대한 면역반응이 약해진다는 것을 의미합니다.
다음으로는 다양한 유전자 변형 마우스를 사용해서
B cell response가 이러한 면역 반응 변화에 어떤 역할을 하는지 알아보고자 합니다.
tmOVA mice에다가 OT-I, OT-II T cell을 injection 한 이후 CFSE level을 관찰하고 있습니다.
데이터를 보시면, Flt3-/-, Batf3-/- 에서는 CFSE 범위 내의 OT-I cell portion이 증가하였고
uMT, MD4, H2-Abl fl/f CD19-cre 에서는 CFSE 범위 내의 OT-I cell portion이 증가하였습니다.
이를 풀어서 설명하면, 수지상세포 결핍이 있는 마우스에서는 OT-I cell, 즉 Ova-specific CD8 T cell priming이 줄어들었고
B cell에 문제가 있는 마우스에서는 OT-II, 즉 Ova-specific CD4 T cell priming이 감소된 것입니다.
이는 B cell이 tmOVA mice에서의 CD4 T cell priming에 중요한 역할을 한다는 사실을 시사합니다.
그렇다면, OVA-specific한 B cell이 xB6, xmOVA 각각의 mice 중 어떤 mice에 더 많이 존재할까요?
OVA-tetramer를 이용하여 Ova-specific한 cell을 먼저 gaiting해주고
그 중 GL7+CD95+MHCII+ cell을 gating하여 B cell population의 portion을 관찰했을 때
B cell population이 xmOVA mice에서 감소함을 관찰하고 있습니다.
그래서, 이러한 B cell suppression 이 어떤 것 때문에 일어나는지를 알기 위해
다음과 같이 OVA에 대한 electrophoresis를 하였는데요
anti-OVA의 band가 c-OVA보다 xmOVA plasma에서 더 상위에 위치하는데,이는 xmOVA가 더 무겁다는 것을 의미합니다.이에 sialidase 처리 전후로 band의 위치가 아래로 내려가게 되고(더 가벼워지고)
이는 1)xmOVA가 cOVA보다 무겁고, 2)sialidase 처리로 더 가벼워지는 물질이 달려있다는 것을 의미합니다.
이러한 Ova-glycation을 conceptual하게 확인해보기 위해
sialylation 및 이를 일으키는 Lyn signaling에 문제가 있는 각각의 mice에서 OVA-specific B cell을 확인해보니
Sialyation이 일어나지 않음에 따라 xmOVA mice에서 정상적인 Ova-specific B cell repsonse가 회복됨을 확인할 수 있습니다.
즉 Sialylation이 이러한 Ova-specific B cell repsonse을 down 시키는 주요한 factor임을 밝히고 있습니다.
결론
그래서 실제로, xmOVA mice에서의 태반에서 이렇게 glycan들의 sialylation이 일어나고 있음을
조직 이미징을 통해 다시 한번 확인해주고 있습니다.
태아의 부계 유래 분자들이, 어떻게 해서 모계의 면역 반응으로 부터 관용을 획득하는지에 대해
Glycation 현상을 지목하고 있는 논문 내용 소개였습니다. 굉장히 흥미로운 주제였네요.
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앞으로의 저널 클럽 방향성을 공유드리자면,
Immunology 관련 상위 5개 저널(Sci, Nat, Nat imm, Cell, Cell imm)에서 제 흥미와 유관한 논문 주제들에 대해
Figure를 함께 공부하고, 쉽고 재밌게 읽으실 수 있도록 준비해보려고 합니다.
이상으로 포스팅 마치도록 하겠습니다.
